廈大團隊發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療新靶點
- 廈門大學
- 2023-06-07 12:42:10
“阿爾茨海默病”(俗稱“老年癡呆”)是癡呆的最常見類型,全球每3秒就新增一位阿爾茨海默病患者,我國約有1000萬人患病。找到阿爾茨海默病的有效療法,是科學界的一大難題。
近日,廈門大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所、細胞應激生物學國家重點實驗室王鑫教授團隊在《自然·神經(jīng)科學》期刊上發(fā)表的成果,修正了經(jīng)典的“淀粉樣蛋白學說”,并提出阿爾茨海默病的治療新靶點!
從“唐氏綜合征”的角度
(資料圖)
研究“阿爾茨海默病”
一直以來,β-淀粉樣蛋白(簡寫為“Aβ”)在腦內(nèi)堆積被認為是導致阿爾茨海默病的主要病因。因此,學術(shù)界和制藥企業(yè)針對Aβ展開了海量的研究。然而事實證明,靶向Aβ治療藥物的失敗率極高。阿爾茨海默病患者始終面臨缺少有效治療方法的困境。
40多年的“碰壁”,讓科學家們對淀粉樣蛋白學說和衍生的干預策略進行了深入反思。這條路很艱難,還有沒有其他路可走?
最近,廈門大學王鑫教授團隊的一項歷時4年多的研究,鑒定出了另一個對阿爾茨海默病至關(guān)重要的病理因子——β2-微球蛋白(簡寫為“B2M”),這可能成為阿爾茨海默病的治療新靶點。
△王鑫(左)與論文第一作者、博士生趙依妮在實驗室討論
其實,早在研究初期,該團隊圍繞B2M研究的疾病,并非阿爾茨海默病,而是唐氏綜合征。
“我們實驗室主要研究唐氏綜合征,而唐氏患者有一個特點,就是他們在40歲以后,腦部都會出現(xiàn)和阿爾茨海默病患者一樣的特征,包括淀粉樣斑塊。因此我們在研究唐氏綜合征的同時,也尤其關(guān)注阿爾茨海默病。”王鑫介紹道。
今年3月,該團隊在國際頂級學術(shù)期刊《細胞》上發(fā)表的一篇論文闡釋了,外周血中的B2M能夠穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),損傷神經(jīng)元突觸功能,這可能是唐氏綜合征等多種認知障礙疾病的病理機制。在該研究的基礎(chǔ)上,團隊同步開展了B2M對阿爾茨海默病的致病機理研究。
團隊始終相信,以唐氏綜合征為切入點,去尋找阿爾茨海默病的治療方案,或許是一條全新的賽道。王鑫表示:“我們希望通過挖掘唐氏致病機理這個‘寶藏’,從中找到可能同時治療兩種疾病的方法。”
從“獨角戲”變成了“雙人舞”
多年來,Aβ被當成淀粉樣斑塊中唯一的致病因子。但在唐氏綜合征患者和阿爾茨海默病患者的腦中,B2M這一物質(zhì)也大量存在。“并且B2M不只是一個‘打醬油的’,它確確實實發(fā)揮了非常重要的作用。”
團隊發(fā)現(xiàn),在阿爾茨海默病患者腦組織中,B2M可以和Aβ結(jié)合并加重其神經(jīng)毒性,導致神經(jīng)退行性病變和認知損傷。
通過靶向清除B2M,或干擾B2M與Aβ的結(jié)合,就可以顯著逆轉(zhuǎn)患病小鼠的認知缺陷。這具體表現(xiàn)于,在“水迷宮”實驗中,患病小鼠因為學習記憶缺陷,而無法通過行為學測試。但一旦清除了患病小鼠體內(nèi)的B2M,它就可以達到普通小鼠的學習記憶水平。
“也就是說,之前我們都以為淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性是Aβ的‘獨角戲’,實際上是Aβ和B2M的‘雙人舞’!”王鑫說。
△B2M對于Aβ神經(jīng)毒性至關(guān)重要,可能作為阿爾茨海默病新的治療靶點。
該研究重新檢視了淀粉樣蛋白學說,并對Aβ的神經(jīng)毒性理論作出了重要的補充。
頭痛不一定醫(yī)頭
相比起Aβ,B2M還有個特點,那就是它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”。
此前,靶向Aβ抗體藥物研發(fā)失敗的原因,主要是Aβ幾乎只存在于腦部。而腦部和血液之間有一道“血腦屏障”,它像一道護城河,把大分子藥物牢牢擋在外面。要想將藥物作用到腦部,就需要大劑量用藥,而這不僅會帶來昂貴的治療費用,還會引發(fā)腦炎、腦出血等嚴重不良反應。
但由于B2M自身可以穿梭血腦屏障,清除它就不必再大費周章,只需要清除血液中的B2M,就可以達到作用于腦部的目的,避免了更多不良反應。
實驗結(jié)果顯示,通過靜脈注射較少量抗體清除血液B2M,就可以有效改善阿爾茨海默病小鼠模型的認知功能,且避免了大劑量抗體治療引起的腦炎和腦出血問題。
“就好像頭痛不一定醫(yī)頭,遠水也可以救近火。”王鑫說道。
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